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科研人员通过研究揭示了癌症耐药的新机制
发布日期:2015-04-20
作者:行业动态

  近日,科研人员发现了癌症耐药的新机制,耐药的黑色素瘤对肿瘤微环境反应的原位转录组分析揭示,有几条细胞信号通路被高度激活,尤其是AKT通路。双重抑制RAF和PI3K/AKT/mTOR通路,降低了带有BRAF突变的人类黑色素瘤的耐药细胞的生长,提示这种联合治疗可能是对抗癌症复发的一种方案。

  癌症耐药,在很大程度上,限制了作为靶点治疗的激酶抑制剂对癌症治疗的临床有效性。例如,激酶抑制剂Vemurafenib, Erlotinib 和 Crizotinib,分别对有BRAF突变的黑色素瘤,EGFR突变或ALK移位的肺腺癌有临床疗效。大部分患者对此治疗方法有反应,肿瘤缩小或是病情稳定。然而,耐药在6-12月内有不同程度的发生,出现了针对靶点治疗的常见并发症,阻碍了长期治疗的成功性。快速出现的耐药性来源于一小群细胞,它们是先前存在的,本身就耐药的或是可以快速适应药物治疗的一群细胞。这群耐药细胞是如何在肿瘤缩小过程中,应对微环境中的巨大变化的。对此过程的深入了解有助于提高目前靶点抗癌药物的有效性。相关报道发表于4月15日的Nature杂志上。

  研究人员们首先在老鼠体内建立了异质性肿瘤模型,他们将一小群Vemurafenib耐药的人类黑色素瘤细胞(A375R)( 用TK-GFP-免疫荧光 (TGL)载体标记),这些细胞与未标记的Vemurafenib敏感性的细胞混合,并将混合后的细胞(A375/A375R, 99.95/0.05%)打入老鼠。肿瘤长出来后,研究人员们用Vemurafenib或者药物溶解剂治疗这些老鼠,并利用生物荧光成像仪(BLI)观察体内耐药细胞的生长情况。他们发现,Vemurafenib治疗组与溶解剂对照组相比,混合细胞中的耐药肿瘤细胞数目有明显的增加。同时,Vemuragenib对只有敏感性肿瘤细胞组有明显的抑制作用。Vemuragenib和对照治疗组对只有耐药性肿瘤细胞组的细胞生长没有差异。这些实验结果说明,耐药细胞的生长优势不是Vemurafenib对癌症或基质细胞的直接作用。研究人员们用类似的方法观察了使用Dabrafenib (BRAF 抑制剂),Crizotinib和Erlotinib,发现肿瘤微环境刺激了耐药细胞的生长,浸润和转移。接下来,研究人员发现,RAF和ALK抑制剂治疗的癌症细胞分泌谱的变化,引起了耐药细胞的增殖和迁移,维持了敏感性细胞的存活。利用分析敏感性肿瘤细胞在Vemurafenib治疗不同时间后的基因表达的变化,FRA1被发现并证实,RAF抑制剂引起了FRA1 的下调,从而导致了反应性分泌谱。耐药的黑色素瘤对肿瘤微环境反应的原位转录组分析揭示,有几条细胞信号通路被高度激活,尤其是AKT通路。双重抑制RAF和PI3K/AKT/mTOR通路,降低了带有BRAF突变的人类黑色素瘤的耐药细胞的生长,提示这种联合治疗可能是对抗癌症复发的一种方案。

  因此,针对癌症基因的抑制治疗方法,可以引起敏感性肿瘤细胞分泌谱的大量改变,反而建立了一种有助于耐药性肿瘤细胞扩张的微环境,从而促进了肿瘤耐药生长和转移。但是,药物的联合治疗是一种针对这种情况的可选治疗方案。

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